Trastuzumab deruxtecan (ENHERTU®)

  • Structure : Anticorps monoclonal humanisé (AcM ) de type IgG1 anti-HER2 ayant la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, conjugué de façon covalente au déruxtécan (DXd), un dérivé de l’exatécan inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Environ 8 molécules de déruxtécan sont liées à chaque molécule d’anticorps

  • Code ATC : L01FD04

  • Cible: HER2

  • Mode de production : Le trastuzumab est produit dans des cellules de mammifère (cellules d’ovaire de hamster chinois, CHO)

  • Forme galénique : Flacon de 100 mg en poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan

  • Mode d'administration : IV

  • Date de la première AMM : FDA décembre 2019 (cancer du sein) / EMA janvier 2021

  • Laboratoires : Daiichi Sankyo Europe GmbH / Astrazeneca

  • Indications : traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2

  • Prix indicatif (année) : XXX

  • Usage : Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie

  • Posologies : La dose recommandée d’Enhertu est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable

  • Mécanisme d'action :

Trastuzumab déruxtécan est un anticorps ciblant le récepteur HER2 conjugué au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Après la liaison aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma.

Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcγRIIIa et à la fraction C1q du complément. L’anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre, l’anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2.

  • Effets indésirables les plus fréquents : nausées (79,9 %), fatigue (60,3 %), vomissements (48,7 %), alopécie (46,2 %), constipation (35,9 %), diminution de l’appétit (34,6 %), anémie (33,8 %), neutropénie (32,5 %), diarrhée (30,8 %), thrombopénie (23,1 %), toux (21,4 %), leucopénie (20,5 %) et céphalées (20,1 %) (se référer au RCP pour avoir la liste complète des effets indésirables)

  • Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

  • Principales références :

- Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, Chung HC, Kawakami H, Yabusaki H, Lee J, Saito K, Kawaguchi Y, Kamio T, Kojima A, Sugihara M, Yamaguchi K; DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430. doi: 10.1056/NEJMoa2004413. Epub 2020 May 29. PMID: 32469182.

- Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, Andre F, Iwata H, Ito Y, Tsurutani J, Sohn J, Denduluri N, Perrin C, Aogi K, Tokunaga E, Im SA, Lee KS, Hurvitz SA, Cortes J, Lee C, Chen S, Zhang L, Shahidi J, Yver A, Krop I; DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. doi: 10.1056/NEJMoa1914510. Epub 2019 Dec 11. PMID: 31825192; PMCID: PMC7458671.

- Keam SJ. Trastuzumab Deruxtecan: First Approval. Drugs. 2020 Apr;80(5):501-508. doi: 10.1007/s40265-020-01281-4. PMID: 32144719. IgG1

- Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Huang CS, Kim JH, Chiu JWY, Pedrini JL, Lee C, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Verma S, Hurvitz SA; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022. PMID: 35320644.

  • Liens :

- Human medicine European public assessment report (EPAR)

- HAS

- Base de données publique des médicaments

- ANSM

- Meddispar (pas disponible au 9 mai 2022)

- Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) (pas disponible au 9 mai 2022)

- IMGT/mAb-DB

- [1]HeTOP[1]

Remarque

Dernière mise à jour : 9 mai 2022

Relecture par : Pr C. Carnoy